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La clozapina ADVERTENCIA: La neutropenia grave; La hipotensión ortostática, bradicardia y síncope; INCAUTACIÓN; La miocarditis y la MIOCARDIOPATÍA; Aumento de la mortalidad en pacientes ancianos con psicosis demencia RELACIONADOS el tratamiento con clozapina ha causado la neutropenia grave, definida como un recuento absoluto de neutrófilos (ANC) de menos de 500 / y mu; L. La neutropenia grave puede conducir a infecciones graves y la muerte. Antes de iniciar el tratamiento con clozapina una ANC línea de base debe ser de al menos 1500 / y mu; L para la población en general; y debe ser por lo menos 1000 / y mu; L para los pacientes con neutropenia documentado étnica benigna (BEN). Durante el tratamiento, los pacientes deben tener un seguimiento regular ANC. Asesorar a los pacientes que informen inmediatamente síntomas consistentes con neutropenia grave o infección (fiebre, por ejemplo, debilidad, letargo, o dolor de garganta) [ver Dosis y Administración (2.1) y Advertencias y precauciones (5.1)]. Debido al riesgo de neutropenia severa, clozapina sólo está disponible a través de un programa de uso restringido en virtud de una evaluación de riesgo Estrategia de Mitigación (REMS) llamado Programa de REMS La clozapina. [Ver Advertencias y precauciones (5.2)]. Ortostática hipotensión, bradicardia, síncope La hipotensión ortostática, bradicardia, síncope y paro cardiaco se han producido con el tratamiento con clozapina. El riesgo es más alto durante el período inicial de ajuste, en particular con escalamiento rápido de la dosis. Estas reacciones pueden ocurrir con la primera dosis, con dosis tan bajas como 12,5 mg por día. Iniciar el tratamiento con 12,5 mg una o dos veces al día; titule s humilde; y el uso de dosis divididas. La clozapina uso con precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular o cerebrovascular o condiciones que predisponen a la hipotensión (por ejemplo, la deshidratación, el uso de medicamentos antihipertensivos) [ver Dosis y Administración (2.2. Y 2.5) y Advertencias y precauciones (5.3)]. Convulsiones han ocurrido con el tratamiento con clozapina. El riesgo está relacionado con la dosis. Iniciar el tratamiento a 12,5 mg, se valora poco a poco, y utilizar la dosis divididas. Tenga precaución al administrar Clozapina a pacientes con antecedentes de convulsiones u otros factores de riesgo que predisponen a convulsiones (CNS patología, medicamentos que disminuyen el umbral de las convulsiones, el abuso del alcohol). Advertir a los pacientes sobre la realización de cualquier actividad en la que la pérdida repentina de la conciencia podría originar un grave peligro para ellos mismos u otros [véase Dosis y Administración (2.2). Advertencias y precauciones (5.4)]. La miocarditis y la miocardiopatía miocarditis y la miocardiopatía fatales han ocurrido con el tratamiento con clozapina. Descontinuar clozapina y obtener una evaluación cardíaca en caso de sospecha de estas reacciones. En general, los pacientes con miocarditis o cardiomiopatía relacionada con clozapina no deben ser puestos a prueba nuevamente con clozapina. Considere la posibilidad de miocarditis o cardiomiopatía si el dolor de pecho, taquicardia, palpitaciones, disnea, fiebre, síntomas similares a la gripe, hipotensión, o cambios en el ECG [véase Advertencias y precauciones (5.5)]. El aumento de mortalidad en pacientes ancianos con demencia relacionada con Psychos es Los pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia tratados con fármacos antipsicóticos tienen un mayor riesgo de muerte. La clozapina no está aprobado para su uso en pacientes con psicosis relacionada con demencia [véase Advertencias y precauciones (5.6)]. Indicaciones y uso de clozapina Esquizofrenia resistente al tratamiento clozapina, tabletas USP están indicados para el tratamiento de pacientes gravemente enfermos con esquizofrenia que no responden adecuadamente al tratamiento antipsicótico estándar. Debido a los riesgos de neutropenia severa y convulsiones asociadas con su uso, tabletas clozapina, USP sólo debe utilizarse en pacientes que no han respondido adecuadamente al tratamiento antipsicótico estándar [véase Advertencias y Precauciones (5.1. 5.4)]. La eficacia de los comprimidos clozapina, USP en la esquizofrenia resistente al tratamiento se demostró en un 6 semanas de duración, aleatorizado, doble ciego, controlado comparando las tabletas clozapina, la USP y la clorpromazina en pacientes que habían fracasado otros antipsicóticos [véase Estudios clínicos (14.1 )]. Reducción del riesgo de conducta suicida recurrente en la esquizofrenia o trastornos esquizoafectivos tabletas clozapina, USP están indicados para reducir el riesgo de comportamiento suicida recurrente en pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo que se considera que están en riesgo crónico para volver a experimentar el comportamiento suicida, basado en la historia y el estado clínico reciente. El comportamiento suicida se refiere a las acciones de un paciente que lo puso / ella misma en riesgo de muerte. La eficacia de los comprimidos clozapina, USP en la reducción del riesgo de comportamiento suicida recurrente fue demostrada durante un período de tratamiento de dos años en el Intersept y el comercio; ensayo [véase Estudios clínicos (14.2)]. La clozapina Dosis y Administración Requieren pruebas de laboratorio antes de la iniciación y durante la terapia Antes de iniciar el tratamiento con comprimidos de clozapina, un ANC línea de base debe ser obtenido. El ANC línea de base debe ser de al menos 1500 / y micro; L para la población en general, y al menos 1000 / y micro; L para los pacientes con neutropenia documentado étnica benigna (BEN). Para continuar con el tratamiento, el ANC deberá controlarse regularmente [véase Advertencias y precauciones (5.1)]. información de dosificación La dosis inicial es de 12,5 mg una vez al día o dos veces al día. La dosis diaria total se puede aumentar en incrementos de 25 mg a 50 mg por día, si bien tolerado, para conseguir una dosis diana de 300 mg a 450 mg por día (administrado en dosis divididas) al final de 2 semanas. Posteriormente, la dosis se puede aumentar una vez por semana o dos veces por semana, en incrementos de hasta 100 mg. La dosis máxima es de 900 mg por día. Para reducir al mínimo el riesgo de hipotensión ortostática, bradicardia y síncope, es necesario el uso de esta dosis inicial baja, pauta de ajuste gradual y dosis divididas [véase Advertencias y precauciones (5.3)]. clozapina comprimidos pueden tomarse con o sin alimentos [véase Farmacocinética (12.3)]. El tratamiento de mantenimiento En general, los pacientes que respondieron a las tabletas Clozapina deben continuar el tratamiento de mantenimiento en su dosis efectiva más allá del episodio agudo. Interrupción del tratamiento Método de la interrupción del tratamiento variará dependiendo de última RAN del paciente: Ver Tablas 2 o 3 para la vigilancia ANC adecuada en función del nivel de neutropenia si abrupta interrupción del tratamiento es necesario a causa de moderada a severa neutropenia. Reducir la dosis gradualmente durante un período de 1 a 2 semanas cuando se haya previsto la terminación de la terapia tabletas clozapina y no hay evidencia de moderada a severa neutropenia. Para la interrupción clozapina abrupta por una razón no relacionada con neutropenia, se recomienda la continuación de la vigilancia ANC existente para los pacientes de la población general hasta su ANC es mayor que o igual a 1.500 / y micro; L y para los pacientes BEN hasta su ANC es mayor que o igual a 1000 / y micro; L o por encima de su valor inicial. Se requiere un control adicional ANC para cualquier aparición por el paciente respecto de la fiebre (temperatura de 38,5 y el grado; C o 101.3 y el grado; F o mayor) durante las 2 semanas después de la interrupción [véase Advertencias y precauciones (5.1)]. Controlar todos los pacientes cuidadosamente para la recurrencia de los síntomas y signos relacionados con un rebote colinérgico tales como sudoración profusa, dolor de cabeza, náuseas, vómitos y diarrea psicóticos. Re-Inicio del tratamiento Al reiniciar tabletas Clozapina en pacientes que han interrumpido tabletas clozapina (es decir, 2 días o más desde la última dosis), vuelva a iniciar con 12,5 mg una vez al día o dos veces al día. Esto es necesario para reducir al mínimo el riesgo de hipotensión, bradicardia y síncope [véase Advertencias y precauciones (5.3)]. Si se tolera bien la dosis, la dosis puede aumentarse hasta la dosis previamente terapéutica con mayor rapidez de lo recomendado para el tratamiento inicial. Los ajustes de dosificación con el uso concomitante de CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4 o inhibidores de CYP1A2, CYP3A4 Los inductores La dosis puede ser necesarios ajustes en los pacientes con el uso concomitante de inhibidores potentes del CYP1A2 (por ejemplo, fluvoxamina, ciprofloxacina o enoxacina); Los inhibidores de CYP1A2 moderada o débil (por ejemplo, anticonceptivos orales, o cafeína); inhibidores de CYP2D6 o CYP3A4 (por ejemplo, cimetidina, escitalopram, eritromicina, paroxetina, bupropión, fluoxetina, quinidina, duloxetina, terbinafina, o sertralina); inductores del CYP3A4 (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, la hierba de San Juan y rifampicina); o inductores de CYP1A2 (por ejemplo, el tabaco de fumar) (Tabla 1) [ver Interacciones farmacológicas (7)]. Tabla 1. Ajuste de la dosis en pacientes que toman medicamentos concomitantes El uso concomitante no se recomienda. Sin embargo, si el inductor es necesario, puede ser necesario aumentar la clozapina tabletas dosis. Vigilar la eficacia disminuida. Clozapina reducir tabletas dosis según la respuesta clínica. CYP1A2 o inductores de CYP3A4, moderadas o débiles Vigilar la eficacia disminuida. Tenga en cuenta el aumento de las tabletas Clozapina dosis si es necesario. Vigilar las reacciones adversas. Consideran que la reducción de las tabletas Clozapina dosis si es necesario. Insuficiencia renal o hepática, o metabolizadores lentos de CYP2D6 Puede ser necesario reducir las tabletas Clozapina dosis en pacientes con insuficiencia renal o hepática significativa, o en metabolizadores lentos de CYP2D6 [ver Uso en poblaciones específicas (8.6. 8.7)]. Formas farmacéuticas y concentraciones tabletas clozapina, USP están disponibles como 25 mg y 100 mg de cara redonda y plana, borde biselado, de color amarillo pálido, tabletas con una puntuación en un lado. Contraindicaciones hipersensibilidad La clozapina está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad grave a la clozapina (por ejemplo, fotosensibilidad, vasculitis, eritema multiforme o síndrome de Stevens-Johnson) o cualquier otro componente de la clozapina [véase Reacciones Adversas (6.2)]. Advertencias y precauciones La neutropenia severa La clozapina puede causar neutropenia (bajo recuento absoluto de neutrófilos (ANC)), que se define como una reducción por debajo de los niveles normales de pre-tratamiento de los neutrófilos en la sangre. El CNA está normalmente disponible como un componente del recuento sanguíneo completo (CBC), incluyendo diferencial, y es más relevante para la neutropenia inducida por la droga que es el recuento de glóbulos blancos (WBC). El CNA también puede calcularse utilizando la siguiente fórmula: ANC es igual a la cifra de leucocitos total multiplicado por el porcentaje total de neutrófilos obtenidos a partir de los diferenciales ( "segs" neutrófilos, además de neutrófilos "bandas"). Otros granulocitos (basófilos y eosinófilos) contribuyen mínimamente a la neutropenia y su medición no es necesaria [véase Reacciones Adversas (6.2)]. La neutropenia puede ser leve, moderada o grave (véanse los cuadros 2 y 3). Para mejorar y estandarizar la comprensión ", neutropenia grave" sustituye a los anteriores términos leucopenia grave, granulocitopenia severa o agranulocitosis. La neutropenia grave, ANC a menos de (& lt;) 500 / y micro; L, se produce en un pequeño porcentaje de los pacientes que toman clozapina y se asocia con un aumento en el riesgo de infecciones graves y potencialmente mortales. Riesgo de neutropenia parece mayor durante las primeras 18 semanas de tratamiento y luego disminuye. El mecanismo por el cual clozapina causa neutropenia es desconocido y no es dependiente de la dosis. Dos algoritmos de gestión independientes se proporcionan a continuación, la primera para los pacientes en la población general, y el segundo para los pacientes identificados tener neutropenia línea de base. La clozapina tratamiento y seguimiento de la población de pacientes generales (véase la Tabla 2) Obtener un CBC, incluyendo el valor ANC, antes de iniciar el tratamiento con clozapina para asegurar la presencia de un recuento de neutrófilos de línea de base normal (igual o mayor que 1.500 / y micro; L) y para permitir comparaciones posteriores. Los pacientes en la población general con un RAN igual o mayor que (& ge;) 1500 / L y micro; se consideran dentro del rango normal (Tabla 2) y son elegibles para iniciar el tratamiento. Se requiere un seguimiento semanal ANC para todos los pacientes durante los primeros 6 meses de tratamiento. Si el ANC de un paciente permanece igual o mayor que 1500 / y micro; l durante los primeros 6 meses de tratamiento, la frecuencia de monitoreo puede reducirse a cada 2 semanas durante los próximos 6 meses. Si el ANC sigue siendo igual o superior a 1500 / y micro; L para los segundos 6 meses de tratamiento continuado, la frecuencia de monitoreo ANC puede reducirse a una vez cada 4 semanas a partir de entonces. Tabla 2. Recomendaciones tratamiento con clozapina Basado en recuento absoluto de neutrófilos (ANC) de seguimiento de la población de pacientes en general Recomendaciones para el tratamiento con clozapina Tres veces a la semana hasta que el RAN & ge; 1500 / L y micro; Una vez ANC & ge; 1500 / y micro; L, volver al último intervalo de monitorización "Rango normal" RAN del paciente y de la daga; Moderado neutropenia (500 a 999 / & micro; L) * Recomendar la consulta de hematología Interrumpir el tratamiento de la neutropenia inducida por clozapina sospecha Reanudar el tratamiento una vez ANC & ge; 1000 / y micro; L Todos los días hasta que el RAN & ge; 1000 / y micro; L, entonces Tres veces a la semana hasta que el RAN & ge; 1500 / L y micro; Una vez ANC & ge; 1500 / y micro; L, visita ANC semana durante 4 semanas, y luego volver al último intervalo de monitorización "Rango normal" RAN del paciente y de la daga; La neutropenia severa (menos de 500 / & micro; L) * Recomendar la consulta de hematología tratamiento de interrupción para la sospecha de neutropenia inducida por la clozapina No volverse a exponer a menos que receta determina beneficios superan a los riesgos Todos los días hasta que el RAN & ge; 1000 / y micro; L, entonces Tres veces a la semana hasta que el RAN & ge; 1500 / L y micro; Si el paciente reexponerse, reanudar el tratamiento como paciente nuevo bajo vigilancia "Rango normal" una vez ANC & ge; 1500 / y micro; L La clozapina tratamiento y seguimiento de pacientes con neutropenia benigna étnico (véase la Tabla 3) neutropenia étnica benigna (BEN) es una afección observada en ciertos grupos étnicos cuyos valores de ANC promedio son inferiores a los rangos de laboratorio "estándar" para los neutrófilos. Se observa con mayor frecuencia en personas de ascendencia africana (prevalencia aproximada del 25 al 50%), algunos grupos étnicos de Oriente Medio, y en otros grupos étnicos no caucásicos con la piel más oscura. BEN es más común en los hombres. Los pacientes con BEN tienen el número de células madre hematopoyéticas normales y myeloidmaturation, son saludables y no sufren de infecciones repetidas o graves. No están en mayor riesgo de desarrollar neutropenia inducida por la clozapina. Una evaluación adicional puede ser necesaria para determinar si la neutropenia inicial se debe a BEN. Considere la consulta de hematología antes de iniciar o durante el tratamiento con clozapina como sea necesario. Los pacientes con BEN requieren un algoritmo diferente para la gestión ANC clozapina debido a sus niveles más bajos de línea de base del ANC. La Tabla 3 proporciona directrices para la gestión y el seguimiento del tratamiento clozapina ANC en pacientes con Ben. Tabla 3: Los pacientes con neutropenia benigna étnico (BEN); Recomendaciones para el tratamiento clozapina Basado en recuento absoluto de neutrófilos Monitoreo (ANC) alteraciones indeseables en los lípidos han ocurrido en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos, incluyendo clozapina. La monitorización clínica, incluyendo la línea de base y evaluaciones de lípidos periódicas de seguimiento en pacientes con uso de Clozapina, se recomienda. En un análisis de datos agrupados de 10 estudios en pacientes adultos con esquizofrenia, el tratamiento con clozapina se asoció con aumentos en el colesterol sérico total. No se obtuvieron datos sobre el colesterol LDL y HDL. El incremento medio en el colesterol total fue de 13 mg / dL en el grupo de clozapina y 15 mg / dL en el grupo de clorpromazina. En un análisis de datos agrupados de 2 estudios en pacientes adultos con esquizofrenia, el tratamiento con clozapina se asocia con el aumento de triglicéridos en suero en ayunas. El incremento medio de triglicéridos en ayunas fue de 71 mg / dl (54%) en el grupo de clozapina y 39 mg / dl (35%) en el grupo de clorpromazina (Tabla 5). Además, el tratamiento con clozapina se asoció con aumentos categóricas en el colesterol total y triglicéridos en suero, como se ilustra en la Tabla 6. La proporción de pacientes con aumentos en el colesterol categóricas o ayuno total de triglicéridos aumentó con la duración de la exposición. La duración media de la clozapina y la clorpromazina exposición fue de 45 días y 38 días, respectivamente. El rango de dosis La clozapina fue de 100 mg a 900 mg diarios; la dosis máxima clorpromazina era de 1800 mg al día. Tabla 5. Principales cambios en el colesterol total y la concentración de triglicéridos en estudios en pacientes adultos con esquizofrenia Línea de base concentración de colesterol total (mg / dL) Cambio de la línea de base mg / dl (%) la concentración de triglicéridos de línea de base (mg / dL) Cambio de la línea de base mg / dl (%) Tabla 6. Los cambios categóricos en concentración de lípidos en estudios realizados en sujetos adultos con esquizofrenia Categoría Cambio (al menos una vez) desde el inicio El colesterol total (al azar o en ayunas) Aumentar en un & ge; 40 mg / dL Normal (& lt; 200 mg / dl) a alta (& ge; 240 mg / dl) Borderline (200-239 mg / dl) a alta (& ge; 240 mg / dl) Aumentar en un & ge; 50 mg / dL Normal (& lt; 150 mg / dl) a alta (& ge; 200 mg / dl) Borderline (& ge; 150 mg / dl y & lt; 200 mg / dl) a alta (& ge; 200 mg / dl) El aumento de peso se ha producido con el uso de antipsicóticos, incluyendo la clozapina. Un control del peso durante el tratamiento con clozapina. La Tabla 7 resume los datos sobre el aumento de peso por la duración de la exposición agrupado de 11 estudios con clozapina y comparadores activos. La mediana de la duración de la exposición fue de 609, 728, y 42 días, en el, olanzapina y clozapina grupo clorpromazina, respectivamente. Tabla 7. Cambio medio en el peso corporal (kg) por la duración de la exposición de los estudios realizados en sujetos adultos con esquizofrenia La clozapina (N = 669) La olanzapina (N = 442) Clorpromazina (N = 155) El cambio de peso desde la línea base 2 semanas (Día 11 & ndash; 17) 4 semanas (día 21 & ndash; 35) 8 semanas (el día 49 y ndash; 63) 12 semanas (el día 70 y ndash; 98) 24 semanas (día 154 y ndash; 182) 48 semanas (día 322 y ndash; 350) La Tabla 8 resume los datos agrupados de 11 estudios en sujetos adultos con esquizofrenia que demuestra el aumento de peso mayor que o igual a 7% del peso corporal en relación con la línea de base. La mediana de la duración de la exposición fue de 609, 728, y 42 días, en el, olanzapina y clozapina grupo clorpromazina, respectivamente. Tabla 8. Proporción de sujetos adultos en estudios de la esquizofrenia con el aumento de peso & ge; 7% respecto al valor basal del peso corporal Síndrome neuroléptico maligno Los fármacos antipsicóticos incluyendo clozapina puede causar un complejo de síntomas potencialmente fatal conocida como síndrome neuroléptico maligno (SNM). Las manifestaciones clínicas del SNM son hiperpirexia, rigidez muscular, alteración del estado mental, y la inestabilidad autonómica (pulso o presión arterial irregular, taquicardia, diaforesis y arritmias cardíacas). Los hallazgos asociados pueden incluir elevados de creatina fosfoquinasa (CPK), mioglobinuria, rabdomiólisis e insuficiencia renal aguda. La evaluación diagnóstica de los pacientes con este síndrome es complicada. Es importante tener en cuenta la presencia de otras condiciones médicas graves (por ejemplo, la neutropenia severa, infección, golpe de calor, patología del SNC primario, toxicidad anticolinérgica central, síntomas extrapiramidales, y la fiebre de drogas). El tratamiento del SNM debe incluir (1) la suspensión inmediata de los fármacos antipsicóticos y otros medicamentos no esenciales a la terapia concurrente, (2) tratamiento sintomático intensivo y control médico, y (3) el tratamiento de condiciones médicas comórbidas. No existe un acuerdo general acerca de los tratamientos farmacológicos específicos para el SNM. Si un paciente requiere tratamiento con fármacos antipsicóticos después de la recuperación del SNM, la reintroducción potencial de la terapia de drogas debe ser considerado cuidadosamente. NMS puede repetirse. Supervisar de cerca si reiniciar el tratamiento con antipsicóticos. NMS se ha producido con la clozapina y la monoterapia con fármacos activos sobre el SNC concomitantes, incluyendo el litio. Fiebre Durante el tratamiento con clozapina, los pacientes han experimentado transitoria, fiebre relacionada con clozapina. El pico de incidencia está dentro de las primeras 3 semanas de tratamiento. Si bien esta fiebre es generalmente benigna y autolimitada, que puede requerir la suspensión del tratamiento. La fiebre puede estar asociada con un aumento o disminución en el recuento de WBC. evaluar cuidadosamente a los pacientes con fiebre para descartar la neutropenia severa o infección. Considere la posibilidad de NMS [véase Advertencias y precauciones (5.10)]. Embolia pulmonar La embolia pulmonar y trombosis venosa profunda han ocurrido en pacientes tratados con clozapina. Considere la posibilidad de embolia pulmonar en los pacientes que presentan trombosis venosa profunda, disnea aguda, dolor en el pecho, o con otros signos y síntomas respiratorios. Ya sea embolia pulmonar y trombosis venosa profunda se pueden atribuir a la clozapina o alguna característica (s) de los pacientes no es clara. La toxicidad anticolinérgica La clozapina tiene efectos anticolinérgicos potentes. El tratamiento con clozapina puede resultar en CNS y toxicidad anticolinérgica periférica. Utilizar con precaución en presencia de glaucoma de ángulo estrecho, medicamentos anticolinérgicos concomitantes, hipertrofia prostática, u otras condiciones en las que los efectos anticolinérgicos pueden dar lugar a reacciones adversas significativas. El tratamiento con clozapina puede dar lugar a reacciones adversas gastrointestinales, incluyendo estreñimiento, obstrucción intestinal, impactación fecal, e íleo paralítico. Tales reacciones pueden ser fatales. El estreñimiento debe ser tratado inicialmente por el asegurar una hidratación y el uso de la terapia adecuada auxiliares tales como laxantes a granel. La consulta con un gastroenterólogo es recomendable en los casos más graves. La interferencia con el rendimiento cognitivo y motor La clozapina puede causar sedación y deterioro del funcionamiento cognitivo y motor. Advertir a los pacientes sobre el manejo de maquinaria peligrosa, incluyendo automóviles, hasta que tengan la certeza de que la clozapina no les afecta negativamente. Estas reacciones pueden ser relacionados con la dosis. Considerar la reducción de la dosis si se producen. La discinesia tardía La discinesia tardía (TD) se ha producido en los pacientes tratados con fármacos antipsicóticos, incluida la clozapina. El síndrome consiste en movimientos involuntarios, potencialmente irreversibles, disquinéticas. El riesgo de TD y la probabilidad de que se vuelva irreversible se cree que aumentan con mayores duraciones del tratamiento y dosis acumuladas totales más altos. Sin embargo, el síndrome puede desarrollarse después de períodos de tratamiento relativamente cortos, a dosis bajas. Prescribir Clozapina de una manera que es más probable que reducir al mínimo el riesgo de desarrollar TD. Use la dosis efectiva más baja y el menor tiempo necesario para controlar los síntomas. evaluar periódicamente la necesidad de continuar con el tratamiento. Considerar el suspender el tratamiento si se produce TD. Sin embargo, algunos pacientes pueden requerir tratamiento con clozapina a pesar de la presencia del síndrome. No se conoce ningún tratamiento para la DT. Sin embargo, el síndrome puede remitir parcial o completamente si se interrumpe el tratamiento. El tratamiento antipsicótico, por sí misma, puede suprimir (o suprimir parcialmente) los signos y síntomas, y tiene el potencial para enmascarar el proceso subyacente. El efecto de la supresión de los síntomas en el curso a largo plazo de la DT se desconoce. Las reacciones adversas cerebrovasculares En ensayos controlados, los pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia tratados con antipsicóticos atípicos tienen un mayor riesgo (en comparación con el placebo) de las reacciones adversas cerebrovasculares (por ejemplo, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio), incluyendo muertes. El mecanismo para este aumento del riesgo no se conoce. Un aumento del riesgo no puede ser excluido por clozapina u otros antipsicóticos u otras poblaciones de pacientes. La clozapina debe utilizarse con precaución en pacientes con factores de riesgo de reacciones adversas cerebrovasculares. La recurrencia de la psicosis y la colinérgica rebote después brusca interrupción de la clozapina Si la interrupción brusca de la clozapina es necesaria (por la neutropenia grave u otra condición médica, por ejemplo) [ver Dosis y Administración (2.4). Advertencias y precauciones (5.1)]. vigilarle cuidadosamente para evitar la recurrencia de los síntomas psicóticos y las reacciones adversas relacionadas con el rebote colinérgico, tales como sudoración profusa, dolor de cabeza, náuseas, vómitos y diarrea. Reacciones adversas Las siguientes reacciones adversas se analizan con más detalle en otras secciones del etiquetado: Experiencia en ensayos clínicos Dado que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica. Los más frecuentes reacciones adversas (mayor o igual a 5%) entre los ensayos clínicos Clozapina fueron: reacciones del sistema nervioso central, incluyendo la sedación, mareo / vértigo, dolor de cabeza y temblores; reacciones cardiovasculares, incluyendo taquicardia, hipotensión y síncope; Las reacciones del sistema nervioso autónomo, incluyendo salivación excesiva, sudoración, sequedad de boca y alteraciones visuales; reacciones gastrointestinales, incluyendo estreñimiento y náuseas; y fiebre. La Tabla 9 resume las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia (mayor que o igual al 5%) en los pacientes tratados con clozapina (en comparación con los pacientes tratados con clorpromazina) en las 6 semanas, ensayo pivotal, controlada en la esquizofrenia resistente al tratamiento. Tabla 9. Las reacciones adversas más comunes (& ge; 5%) en el de 6 semanas, aleatorizado, controlado con clorpromazina en la esquizofrenia resistente al tratamiento Clorpromazina (N = 142) (%) La Tabla 10 resume las reacciones adversas notificadas en pacientes tratados con clozapina a una frecuencia de 2% o superior en todos los estudios clozapina (con exclusión de los 2 años de Intersept & trade; Estudio). Estas tasas no están ajustados de duración de la exposición. Tabla 10. Reacciones adversas (& ge; 2%) reportados en pacientes tratados con clozapina (N = 842) en todos los estudios clozapina (con exclusión de los 2 años de Intersept & trade; Estudio) Sistema corporal Reacción adversa * La clozapina N = 842 Porcentaje de pacientes * Tasa basada en población de aproximadamente 1.700 expuestos durante la evaluación clínica previa a la comercialización de la clozapina. La Tabla 11 resume las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia (mayor o igual al 10% de la clozapina o grupo de olanzapina) en el Intersept y el comercio; Estudiar. Este fue un estudio adecuado y bien controlado, de dos años de evaluación de la eficacia de la clozapina en relación con la olanzapina para reducir el riesgo de comportamiento suicida en pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo. Las tasas no están ajustados de duración de la exposición. Tabla 11. incidencia de reacciones adversas en pacientes tratados con clozapina u olanzapina en el Intersept y el comercio; Estudio (& ge; 10% en el grupo de clozapina u olanzapina) La clozapina N = 479% de los Proyectos La olanzapina N = 477% de los Proyectos Mareos (vértigo excluido) efecto de clase: Los síntomas de la distonía, contracciones prolongadas anormales de grupos musculares, pueden ocurrir en individuos susceptibles durante los primeros días de tratamiento. Los síntomas de distonía incluyen: espasmo de los músculos del cuello, a veces progresando a opresión en la garganta, dificultad para tragar, dificultad para respirar y / o protrusión de la lengua. Si bien estos síntomas pueden ocurrir a dosis bajas, que ocurren con mayor frecuencia y con mayor gravedad con alta potencia y en dosis más altas de fármacos antipsicóticos de primera generación. Un elevado riesgo de distonía aguda se observa en los hombres y los grupos de edad más jóvenes. La experiencia posterior a la comercialización Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante el uso posterior a la aprobación de la clozapina. Debido a que estas reacciones son reportados voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. Sistema nervioso central El delirio, EEG anormal, mioclono, parestesia, es posible cataplexia, estado epiléptico, síntomas obsesivos compulsivos, y después de la interrupción de rebote colinérgico reacciones adversas. Atrial o fibrilación ventricular, taquicardia ventricular, prolongación del intervalo QT, torsades de pointes, infarto de miocardio, paro cardíaco y edema periorbital. La pancreatitis aguda, disfagia, hinchazón de las glándulas salivales. Colestasis, hepatitis, ictericia, hepatotoxicidad, esteatosis hepática, necrosis hepática, fibrosis hepática, cirrosis hepática, lesión hepática (hepática, colestasis, y mixta), e insuficiencia hepática. Trastornos del sistema inmunitario Angioedema, vasculitis leucocitoclástica. nefritis intersticial aguda, enuresis nocturna, priapismo, insuficiencia renal, y eyaculación retrógrada. La piel y del tejido subcutáneo Las reacciones de hipersensibilidad: fotosensibilidad, vasculitis, eritema multiforme, trastorno de la pigmentación de la piel y síndrome de Stevens-Johnson. Sistema musculoesquelético y Enfermedades del tejido conectivo síndrome miasténico, rabdomiolisis, y lupus eritematoso sistémico. Aspiración, derrame pleural, neumonía, infección del tracto respiratorio inferior. Sistema hemático y linfático Leve, moderada o severa leucopenia, agranulocitosis, granulocitopenia, WBC disminuyó, trombosis venosa profunda, hematocrito, hemoglobina elevada tasa / sedimentación globular (VSG) mayor, sepsis, trombocitosis y trombocitopenia. elevación de la creatina fosfoquinasa, hiperuricemia, hiponatremia, y pérdida de peso. Interacciones con la drogas Potencial de que otros fármacos para afectar clozapina La clozapina es un sustrato para muchas isoenzimas del citocromo P450, en particular, CYP1A2, CYP3A4 y CYP2D6. Tenga precaución al administrar Clozapina concomitantemente con fármacos que son inductores o inhibidores de estas enzimas. El uso concomitante de inhibidores de la clozapina y CYP1A2 puede aumentar los niveles plasmáticos de clozapina, que podrían resultar en reacciones adversas. Reducir la dosis clozapina a un tercio de la dosis original cuando clozapina se administra junto con inhibidores potentes del CYP1A2 (por ejemplo, fluvoxamina, ciprofloxacino o enoxacino). La dosis de clozapina se debe aumentar la dosis original cuando la coadministración de inhibidores potentes del CYP1A2 se interrumpe [ver Dosis y Administración (2.6). Farmacología Clínica (12.3)]. inhibidores moderados del CYP1A2 o débiles incluyen los anticonceptivos orales y la cafeína. Vigilar estrechamente a los pacientes cuando se administra conjuntamente con clozapina estos inhibidores. Considere la posibilidad de reducir la dosis de clozapina si es necesario [véase Dosis y Administración (2.6)]. CYP2D6 y CYP3A4 Inhibidores El tratamiento concomitante con clozapina y CYP2D6 o inhibidores del CYP3A4 (por ejemplo, cimetidina, escitalopram, eritromicina, paroxetina, bupropión, fluoxetina, quinidina, duloxetina, terbinafina, o sertralina) puede aumentar los niveles de clozapina y dar lugar a reacciones adversas [véase Farmacología Clínica (12.3)]. Tenga precaución y vigilar estrechamente a los pacientes cuando se usa este tipo de inhibidores. Considerar la reducción de la dosis de clozapina [ver Dosis y Administración (2.6)]. Los inductores de CYP1A2 y CYP3A4 El tratamiento concomitante con fármacos que inducen CYP1A2 o CYP3A4 puede disminuir la concentración plasmática de clozapina, que resulta en la disminución de la eficacia de la clozapina. El humo del tabaco es un inductor moderado de CYP1A2. inductores potentes de CYP3A4 incluyen carbamazepina, fenitoína, hierba de San Juan y rifampicina. Puede ser necesario aumentar la dosis clozapina si se utiliza de forma concomitante con inductores de estas enzimas. Sin embargo, no se recomienda el uso concomitante de clozapina y fuertes inductores de CYP3A4 [ver Dosis y Administración (2.6)]. Considere la posibilidad de reducir la dosis de clozapina cuando se interrumpe inductores enzimáticos administrados conjuntamente; porque se suspendan los inductores puede dar lugar a un aumento de los niveles plasmáticos de clozapina y un mayor riesgo de reacciones adversas [ver Dosis y Administración (2.6)]. Los fármacos que causan Prolongación del intervalo QT Tenga precaución al administrar medicamentos concomitantes que prolongan el intervalo QT o inhiben el metabolismo de clozapina. Las drogas que causan prolongación del intervalo QT incluyen: antipsicóticos específicos (por ejemplo, ziprasidona, iloperidona, clorpromazina, tioridazina, mesoridazina, droperidol, y pimozida), antibióticos específicos (por ejemplo, eritromicina, la gatifloxacina, moxifloxacina, esparfloxacino), antiarrítmicos de Clase 1A (por ejemplo, quinidina, procainamida) o III antiarrítmicos de clase (por ejemplo, amiodarona, sotalol), y otros (por ejemplo, pentamidina, acetato de levometadilo, metadona, halofantrina, mefloquina, mesilato de dolasetrón, probucol o tacrolimus) [véase Advertencias y precauciones (5.8)]. Posibilidad de clozapina afecte a otros medicamentos El uso concomitante de clozapina con otros fármacos metabolizados por CYP2D6 puede aumentar los niveles de estos sustratos CYPD26. Tenga precaución cuando se coadministra clozapina con otros fármacos que son metabolizados por CYP2D6. USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS El embarazo Categoría B del embarazo Las madres lactantes uso pediátrico No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos. uso geriátrico La sobredosis La fórmula estructural es: en peso. Mecanismo de acción farmacodinámica farmacocinética Toxicología no clínica Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad Estudios clínicos PRESENTACIÓN / Almacenamiento y manipulación Cómo suministrado Almacenamiento y manipulación Almacenar a 20 y el grado; a 25 y el grado; C (68 grados y, a los 77 y el grado; F). [Ver Temperatura ambiente controlada USP]. Mantener fuera del alcance de los niños. Información para asesorar al paciente
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